化疗药引起的恶心呕吐及防治
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点击：5593日期：[ 2016/3/3 ]
恶心、呕吐是肿瘤患者应用抗癌药后常见的不良反应之一。据估计, 接受联合化疗 75% 的患者可出现。随着化疗应用次数的增多, 发生频率亦不断增加, 且程度加重。恶心、呕吐虽是自限性的, 也很少危及生命, 但却是患者最恐惧的不良反应之一。反应严重时, 可引起脱水、食欲不振、营养不良, 甚至影响化疗的继续进行。如果及时、适当地应用止吐药将会减轻患者痛苦, 改善生活质量并保证化疗的顺利进行。
一、抗癌药引起恶心、呕吐机制
抗癌药诱发恶心、呕吐的机制还不十分清楚, 但有假说认为在其发生过程中存在着一种呕吐反射弧。已知中枢调控呕吐的部位有两个:
①呕吐中枢 (vomiting center,VC), 位于延髓的外侧网状结构内, 分布广泛, 用微电极直接刺激该部位即可致吐。②化学催吐感受区(CTZ), 位于第四脑室的最后区(area postrma), 对一些来自血液或脑脊液中的化学物质很敏感, 但用微电极直接刺激该区的不引起呕吐。抗癌药引起呕吐时, 发现有许多感觉传入冲动进入呕吐中枢, 这些冲动包括来自 CTZ、大脑皮质和胃肠道的迷走传入支等。抗癌药亦可直接兴奋呕吐中枢引起呕吐或其代谢物刺激 CTZ 中的受体, 产生冲动传入呕吐中枢而致吐。此外致吐的化学物质亦可刺激肠粘膜上的高含 5- 羟色胺(5-HT) 嗜铬细胞, 释放 5-HT, 后者与肠壁内迷走神经和内脏中的 5-HT 受体结合, 发出冲动到呕吐中枢或直接兴奋中枢的 5-HT 受体而引起呕吐。
二、抗癌药引起恶心、呕吐的临床特征及影响因素
肿瘤患者出现恶心、呕吐的症状较普遍, 除化疗药物引起者外, 应考虑到其他一些原因, 如患者是否伴幽门梗阻、肠梗阻、肝脏转移或颅内转移等, 或应用一些易引起呕吐的药物。
(一) 抗癌药引起恶心、呕吐的类型
不同抗癌药引起的恶心、呕吐因其发生快慢, 持续时间, 严重程度及诱因不同, 可有以下几种类型。
1. 急性恶心、呕吐 常发生在化疗后 24h 内, 而多数发生在静脉给药后 1-2h, 但环磷酰胺则在给药后 9~18h 才出现。说明各抗癌药引起恶心呕吐的机制不尽相同。
2. 迟发性恶心、呕吐 发生在化疗 24h 后, 甚至数日, 虽然没有急性的严重, 但由于持续时间长, 可引起水、电解质失衡, 营养不良及生活质量下降。大剂量顺铂引起的迟发性呕吐最明显, 它常发生在用药后 24~72h 内, 甚至 4~5 日以上。急性恶心、呕吐控制不好, 易发生迟发性恶心、呕吐。
3. 条件性恶心呕吐 是一种条件反射, 患者在接受强致吐性抗癌药过程中或既往使用强致吐抗癌药中经历了难受的呕吐反应, 因此对下次治疗感到恐惧, 就连看到或听到该化疗药物名称时, 或嗅到该药气味时都会发生。该反应尤易发生在既往化疗时恶心、呕吐控制不好者, 这类精神因素引起的大脑性呕吐, 一般可用镇静剂治疗。
(二) 影响化疗引起恶心、呕吐的因素
抗癌药引起恶心、呕吐的快慢、持续时间和强度与药物本身致吐的强度、使用的剂量、用药的长短和致吐的作用机制有关, 同时亦与患者的性别, 年龄, 肝、肾功能, 饮酒史和既往接受化疗史有关。例如顺铂属强致吐剂, 剂量愈大, 恶心、呕吐发生率愈高, 且愈严重, 一般年龄低于 30 岁或女性患者或过去使用过化疗药物者易引起恶心、呕吐。男性对止吐药的效果优于女性。对晕动敏感的患者, 恶心、呕吐发生率增高; 反之常饮酒者反应就轻些, 并且对止吐药的效果亦较好。
三、抗癌药根据致吐强弱的分类
根据抗癌药引起恶心、呕吐的程度不同可分为四类。
1. 极高度致吐药 呕吐发生率达 90%~100%, 如顺铂、氮芥大剂量环磷酰胺 (剂量≥1000mg/m2) 等。
2. 高度致吐药 呕吐发生率为 60%~90%, 如亚硝脲类、多柔比星、链氮霉素、卡铂, 环磷酸胺 (剂量≤1000mg/m2)、甲基苄肼等。
3. 中度致吐药 呕吐发生率为 30%~60%, 如异环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊苷、替尼泊苷、长春酰胺等。
4. 低度致吐药 呕吐发生率为 10%~30%, 如博来霉素、长春新碱、丝裂霉素、塞替派、羟基脲等。
四、常用止吐药
目前使用的止吐药众多, 如酚噻嗪类、丁酰苯类、甲氧氯普胺、5-HT3 拮抗药、抗胆碱药、抗组胺药及肾上腺皮质素等, 但用于防治抗癌药致吐的药物, 以甲氧氯普胺、5-HT3 拮抗剂为主, 并与地塞米松合用增强止吐效果, 下面将分述各类止吐药。
(一) 多巴胺受体拮抗剂
1. 甲氧氯普胺
〔临床应用 ） 广泛用以控制麻醉、术后、脑外伤及其后遗症、肿瘤放疗及化疗引起的恶心呕吐, 亦可用于眩晕症, 对于胃胀气性消化不良、食欲不振、暖气、恶心、呕吐也有较好效果。
2. 多潘立酮 (吗丁淋,Domperidone)
[临床应用] 在止吐方面可用以控制细胞毒药物、左旋多巴及非甾体抗炎药引起的恶心呕吐; 对偏头痛、痛经、颅内病灶、放射病引起的恶心呕吐和老年人因器质性疾病或功能性胃肠障碍引起者亦有效, 但对术后呕吐较差。
3. 酚噻嗪类 本类药物中用以止吐的有氯丙嗪、丙氯拉嗪、硫乙拉嗪 (吐来抗) 等, 它们主要阻断 CTZ 中的 D2 受体而止吐。可有效地控制具有轻、中度致吐的抗癌药引起的呕吐, 对高度致吐的抗癌药引起者无效。
4. 丁酰苯类
(1) 氟哌啶醇 (氟哌丁醇,Haloperidol): 具有良好的抗精神病作用, 因其尚能阻断 CTZ 中的 D2 受体而具有明显的止吐作用。主要用以控制术后和某些抗癌药引起的恶心呕吐, 对后者的效果优于酚噻嗪类。本药亦能阻断基底神经节中的 D 受体而出现锥体外系反应, 但这种反应患者常在用药过程逐渐耐受。
(2) 氟哌利多 (氟哌啶,Droperidol): 药理作用与氟哌啶醇基本相同, 具有良好的抗精神病作用。临床上采用负荷量, 继之静滴或重复几次静注。本药可缓解部分患者因顺铂引起的恶心、呕吐, 应用高剂量来控制化疗引起的恶心、呕吐时, 张力障碍性副反应的发生率较高。本药在体内代谢较快, 作用维持时间较氟哌啶醇为短。用法为肌注或静脉注射, 每次 0.625~2.5mg, 每 4~6h1 次。
(二) 抗组胺药 (H1 受体拮抗剂)
本类药物对 H1 受体有较大亲和力, 结合后可阻断组胺作用而用以治疗一些变态反应性疾病, 其中不少药还可用以防治晕动病和对抗肿瘤化疗及放疗引起的呕吐, 但效果不及其他类药物。药物有苯海拉明 (Diphenydramine)、茶苯海明 (乘晕宁,Dimenhyeinate)、赛克利嗪 (Cyclizine)、美克洛嗪 ( 敏克静,
Meclozine)、布克利嗪 (Buclizine) 和异丙嗪 (非那根,Promthazine) 等。
现认为,5-HT 受体拮抗剂通过阻断外周和中枢 5-HT3 受体而发挥止吐作用。目前已有 7 种 5-HT 受体拮抗剂用以防治细胞毒类药引起的呕吐, 它们是昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、多拉司琼、伦扎必利 (Renzapride)、贝美司琼(Bemesetron) 和扎考必利(Zacopride)。。
五、化疗引起恶心、呕吐的处理
化疗引起的恶心、呕吐, 一般可选用 5-HT3 拮抗剂 (如昂丹司琼静注)、甲氧氯普胺(静注)、地塞米松、酚噻嗪类(丙氯拉嗪)、氟哌利多等。由于化疗引起的恶心、呕吐具有感觉性和兴奋性输入的复杂性质, 同时因致吐刺激引起的恶心、呕吐反射支路中有许多不同的步骤, 这些都足以说明应用单一止吐药不能有效或完全缓解呕吐的原因。合用作用机制不同的止吐药常能取得较好增强效果, 例如可将多巴胺拮抗剂(如甲氧氯普胺、酚噻嗪类、丁酰苯类) 和肾上腺皮质素 (如地塞米松、甲泼尼龙) 和抗组胺药 (如异丙嗪、苯海拉明等) 合用。
(一) 对极高度及高度致吐抗癌药的处理方案
在 5-HT 拮抗剂用于临床前, 即使应用较有效的静注大剂量甲氧氯普胺 (1~3mg/kg) 治疗顺铂引起恶心。呕吐时, 其完全控制率仅约 40%。
目前对这类患者主要以 5-HT3 拮抗剂 (如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、多拉司琼等), 合用地塞米松来防治。最有效的方案是用昂丹司琼 32mg 或格拉司琼 10μg/kg 加地塞米松 20mg 静注, 如仍不能控制者应加用地西泮 1mg 静注, 每 4h1 次, 已发现在使用以上联合方案 24h 内增加 5-HT3 拮抗剂及地塞米松的剂量并不能提高止吐效果。
(二) 对中度致吐抗癌药的处理方案
一般可选用 5-HT3 拮抗剂、甲氧氯普胺、酚噻嗪类、丁酰苯类和地塞米松。具体方案如下:①昂丹司琼 8~24mg 或格拉司琼 10μg/kg 加地塞米松 20mg 静注。该方室最有效, 但费用较昂, 故多用于易放吐的人群 (如年轻妇女等)。③多数患者可采用甲氧氯普胺 3mg/kg 静注, 一日 4 次, 共 2 日, 然后改用口服 40mg, 一日 4 次, 共 1 日。同时加用地塞米松 20mg 静注或地塞米松加氯丙嗪或丙氯拉嗪 10~20mg 口服。如果此方案仍无法控制或出现不良反应, 则可改用方案①。昂丹司琼 8mg 静注合用甲氧氯普胺可减少两药的用量, 降低后者不良反应的发生率。
(三) 对轻度致吐抗癌药的处理方案
患者可口服酚噻嗪类 (氯丙嗪、丙氯拉嗪)10~20mg, 或地塞米松 10~20mg 静注。
(四) 化疗引起的迟发性恶心、呕吐的处理
许多抗癌药物可出现这种反应, 但给予剂量超过 90mg/m2 的顺铂后 48~72h 常出现。目前处理方法的效果依然欠佳, 因此对出现该反应的患者应及时处理, 口服止吐药可起到预防作用。采用甲氧氯普胺联合地塞米松和丙氯拉嗪联合地塞米松连续 4~6 日的联合方案常能获得较好的保护作用。具体用量方案如下:①口服地塞米松 8mg, 一日 2 次, 共 2 日, 然后服 4mg, 一日 2 次, 共 2 日。同时加服甲氧氯普胺 0.5mg/kg, 一日 4 次, 共 4 日。②地塞米松 (用量同①方案) 加用氯丙嗪或丙氯拉嗪 30mg, 一日 3 次, 共 4 日。
虽然 5-HT3 拮抗剂较甲氧氯普胺安全, 但根据静注昂丹司琼的初步观察, 效果并不比以上方案优。
(五) 化疗引起的条件性恶心、呕吐的处理
预防该反应的出现较治疗更成功, 故可在给化疗前 2-3h 服用地西泮或劳拉西泮 (氯羟安定,Lorazepam) 等
北区
